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Alfredo Maurício Batista de Paula

Super User

O Carcinoma de células escamosas é o câncer mais freqüente da mucosa do trato aerodigestivo superior (boca, orofaringe, hipofaringe e laringe). Esse tipo de câncer representa o principal problema de saúde publica em alguns países (com destaque para a Índia) e, no Brasil, ele também representa um sério problema de saúde publica. Em nosso país ele representa a 8ª neoplasia maligna mais freqüente nos homens e a 9ª mais freqüente nas mulheres. Causador de grandes taxas de mortalidade e de morbidade, o Carcinoma de células escamosas do trato aerodigestivo superior apresenta uma etiopatogenia complexa na qual uma série de fatores ambientais associados á baixo status sócio-economico-cultural (leia-se pobreza; vou falar sobre isso em um próximo artigo), hábitos tabagista e etilistas crônicos, dificuldade de acesso aos serviços de saúde/profissionais qualificados, má higienização bucal, exposição crônica à radiação ultravioleta, baixa ingestão de frutas e legumes, entre outros fatores, combinados com uma série de distúrbios moleculares genéticos e epigenéticos que contribuem conjuntamente para o surgimento e o desenvolvimento dessa neoplasia maligna.

Polimorfismos alélicos representam variações na seqüência de nucleotídeos em uma determinada região (loci) dos nossos cromossomos (DNA). Cada célula diplóide apresenta pares de cromossomos homólogos, aonde cada cromossomo veio da contribuição do pai (espermatozóide) e da mãe (óvulo). Em cada par de cromossomos, os dois homólogos possuem genes para os mesmos caracteres, por exemplo, um gene que codifica ao longo de um processo uma proteína que atua na proliferação celular ou que define a intensidade da pigmentação da nossa pele. Embora nossos cromossomos homólogos sejam bastante similares entre si, em determinados loci pode haver variabilidade na seqüência do DNA. Se essa variação for encontrada em uma freqüência superior a 1% da população, ela caracterizará o polimorfismo. Caso essa variação seja inferior a essa taxa, ela será considerada uma mutação. Por causa desta variabilidade na seqüência de nucleotídeos, os polimorfismos representam a principal causa da grande diversidade dos indivíduos dentro de uma mesma espécie.

Uma das maneiras de se identificar as variações polimórficas em uma determinada seqüência do DNA (por exemplo, uma sequência específica de nucleotídeos de um determinado gene) tem sido o emprego da técnica de reação em cadeia da polimerase (do inglês polymerase chain reaction - PCR), com a utilização de enzimas de restrição. A PCR é um método de amplificação (de criação de múltiplas cópias) de uma sequência alvo do DNA. As enzimas de restrição são responsáveis por atuar sobre essa seqüência alvo especifica no DNA e dependendo da variação polimórfica encontrada, esta determinada enzima pode clivar ou não a sequência alvo que se está investigando. Ocorrendo as clivagens, haverá a geração de fragmentos do DNA alvo, com diferentes pesos moleculares e cargas elétricas, que serão separados com a utilização de géis sob um campo eletroforético.

Destaco aqui duas razões para se pesquisar os polimorfismos alélicos, com especial interesse à oncologia: certas variantes polimórficas podem determinar um quadro de resistência ou de susceptibilidade nos indivíduos á ação de fatores de risco, herdados ou ambientais, para inúmeras doenças neoplásicas humanas. Outro motivo reside na responsabilidade de certas variantes polimórficas de certos genes influenciarem diferentes respostas dos indivíduos quando esses já se encontram afetados por certo tipo de câncer. Assim, o mesmo tipo de câncer pode se manifestar de forma mais controlada, menos agressiva, enquanto em outros indivíduos, a doença é capaz de promover um curso clínico mais agressivo, impactando negativamente sobre a qualidade de vida ou mesmo a sobrevida dos mesmos.

O gene do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-), codificador de uma proteína homônima, exibe um importante polimorfismo de nucleotídeo único na posição -308 de sua região promotora, responsável pela regulação de eventos pré- e pós-transcricionais. As variações polimórficas do TNF- nessa posição resultam em duas formas alélicas que podem conter o nucleotídeo guanina (G; forma mais comum) ou o nucleotideo adenina (A; variante menos comum). Devido a isso, com a técnica da PCR, com restrição pelo tamanho dos fragmentos, os indivíduos podem ser separados como possuidores dos seguintes haplótipos: GG (fragmentos de 87 e 20 pb), AG (fragmentos de 107, 87 e 20 pb) ou AA (fragmento único de 107 pb, pois não sofre clivagem pela enzima de restrição). A figura vista acima representa exatamente a identificação dos fragmentos (bandas) correspondentes às variantes polimórficas para a região -308 do TNF-. Tem sido demonstrado na literatura, que indivíduos com o haplótipo AA (que herdaram de ambos os pais o cromossomo contendo o alelo A na posição -308 na região promotora do gene) apresentam uma menor capacidade de produzir a citocina TNF-, por isso esse polimorfismo é considerado funcional. Essa variabilidade polimórfica para este gene tem sido associada com o surgimento e também com o comportamento clínico-biológico de algumas formas de câncer, mas que, de uma maneira geral, ainda muito pouco explorada para o carcinoma de cabeça e pescoço.

Em um estudo recente realizado pelo nosso grupo de pesquisa (Corrêa et al., 2011) foi demonstrado que algumas variantes polimórficas alélicas do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) apresentou uma associação significativa com alguns fatores clínicos que são classicamente investigados em estudos de avaliação prognóstica em grupos de indivíduos com o Carcinoma de células escamosas do trato aerodigestivo superior. Em uma amostra de indivíduos (n= 89) afetados pela doença, a presença do alelo A e do haplótipo AA foi associada a fatores clínicos de pior prognóstico: pior estado físico dos pacientes; lesão primária localizada na região posterior do trato aerodigestivo superior (orofaringe, hipofaringe e laringe); lesão primária de grande tamanho clínico (lesões maiores que 4 cm de diâmetro) e doença metastática. Os dois últimos fatores afetaram negativamente a sobrevida global dos pacientes (os indivíduos viveram menos após um período de acompanhamento de cerca de xxx dias). De forma interessante, a avaliação estatística bivariada dos nossos dados demonstrou que o haplótipo GA também determinou uma menos sobrevida dos indivíduos afetados pela malignidade. Dessa forma, nossos dados sugeriram que a presença do nucleotídeo adenina e do haplótipo AA poderia contribuir para um quadro de maior agressividade clínica desse tipo de carcinoma que afeta o trato aerodigestivo superior.

A identificação de biomarcadores que possam predizer com grande confiabilidade para os profissionais, os pacientes e seus familiares sobre o comportamento clínico-biológico dessa neoplasia maligna e seu impacto prognóstico tem sido intensamente investigados, sobretudo com a utilização de técnicas laboratoriais de biologia molecular. Embora nosso estudo tenha trazido importantes informações sobre a participação do gene TNF- sobre o comportamento clinico-biológico do carcinoma de células escamosas, devemos considerar algumas limitações do estudo, com destaque para a realização de um estudo com desenho transversal, onde a relação de causa/conseqüência é difícil de ser determinada. Nosso objetivo agora, com relação a esse gene, será o de investigar a influencia dessas variantes nos indivíduos expostos ou não aos fatores de riscos clássicos da doença neoplásica a partir de estudos com perfil longitudinal. Outra ação será a de identificar e quantificar a proteína TNF- de forma sistêmica e localizada e analisar esses dados juntamente com informações sobre os mecanismos epigenéticos que podem promover a ativação ou silenciamento do gene. A avaliação dessas propostas em estudos experimentais também nos parece promissora e já tem dados seus primeiros passos dentro da nossa própria Universidade, com atuação de novos acadêmicos em trabalho de iniciação científica, mestrandos, doutorandos e colegas pesquisadores.

Até a próxima.

O Dr. Alfredo Maurício é professor, pesquisador e atualmente também é o coordenador do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde/Unimontes.

Para maiores informações, acesse o periódico Capes e consulte o artigo na íntegra:

- Corrêa GTB, et al. Association of -308 TNF-α promoter polymorphism with clinical aggressiveness in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2011; Sep 47(9): 888-94

Sérgio Henrique Sousa Santos

Super User

A síndrome metabólica (SM) é um quadro de alterações complexas no metabolismo que envolve a coexistência variável do quadro de resistência à insulina com intolerância a glicose, aumento nos níveis plasmáticos de colesterol e triglicérides, hipertensão, obesidade, dentre outras alterações no metabolismo do organismo. Sabe-se também que em muitas dessas doenças ocorre uma hiperativação do braço vasoconstritor e proliferativo do sistema renina-angiotensina (SRA), um importante sistema hormonal do nosso organismo, cujo mais bem descrito componente biologicamente ativo é a Angiotensina II agindo via seu receptor específico AT1.

No Brasil, a exemplo do que ocorre em todo o mundo, problemas relacionados a mudanças no estilo de vida e possíveis fatores que influenciam a síndrome metabólica têm gerado preocupações, pois causam perdas sociais e geram custos adicionais para a sociedade, para o indivíduo portador e para o sistema de saúde. No Brasil dados publicados em 2011 pelo Ministério da Saúde apontam que mais de 50% da população brasileria já apresenta sobrepeso e mais de 15% das pessoas são obesas. Apesar da importância da síndrome metabólica como forma de identificar riscos de doenças cardiovasculares que representam à primeira causa de morte no Brasil (respondendo por 30,8% dos óbitos), ainda não existe um tratamento farmacológico para a SM. Estudos recentes mostram que o SRA não é importante apenas na regulação da pressão arterial e homeostasia cardiovascular, mas que esse complexo sistema hormonal está envolvido em diversas funções do organismo.

Outro importante efetor desse sistema é a Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]. O heptapeptídeo Ang-(1-7) agindo via seu receptor específico o Mas, apresenta uma série de ações antagônicas às da Ang II (como vasodilatação e efeito antiproliferativo), inclusive em estados patológicos, funcionando assim como um braço contra-regulador dentro do SRA. Já foram descritas varias interações da Ang II com a insulina, com o metabolismo e com a função endócrina do tecido adiposo. Membros do nosso grupo de pesquisa e pesquisadores da UFMG demonstraram recentemente que o camundongo com deleção genética do receptor Mas apresenta um quadro semelhante ao de síndrome metabólica, apresentando aumento do tecido adiposo, dislipidemia, resistência à ação da insulina, hipertensão, dentre outras alterações. Esse foi o primeiro trabalho correlacionando a Ang-(1-7) e o receptor Mas com o metabolismo (Santos et al. 2008).

O estudo foi publicado na “Diabetes”, umas das mais importantes revistas científicas para o estudo do metabolismo no mundo. No entanto, não existiam estudos sobre o efeito do aumento do nível de Ang-(1-7) circulante no organismo sobre o controle do metabolismo e na regulação hormonal do tecido adiposo. No último ano realizamos uma avaliação do metabolismo basal de ratos com alteração genética que possuem um aumento circulante de duas vezes e meia nos níveis de Ang-(1-7). Este animal apresenta, já no estado basal, uma melhora da sensibilidade à insulina, diminuição da gordura visceral, redução dos níveis de colesterol e um perfil metabólico bastante melhorado (Santos et. al. 2010). Estes resultados abrem uma grande perspectiva de que um novo tratamento para a SM e melhora do metabolismo esteja a caminho. Novas pesquisas estão sendo realizadas para avaliar a associação da SM e Ang-(1-7) com o diabetes e com dietas. Foi encaminhado ao “comitê de ética em pesquisa” um novo projeto para o teste do uso de uma substância derivada da Ang-(1-7) por via oral em humanos.

O Dr. Sérgio Santos atualmente é professor, pesquisador do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde/Unimontes e do Departamento de Farmacologia da UFMG.   Para maiores informações acessem o periódico Capes e consultem os artigos na íntegra: (2008). "Mas deficiency in FVB/N mice produces marked changes in lipid and glycemic metabolism." Diabetes 57(2): 340-347. >- Santos, S. H., J. F. Braga, et al. (2010). "Improved lipid and glucose metabolism in transgenic rats with increased circulating angiotensin-(1-7)." Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(5): 953-961

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